药品工业中的连续化生产
什么是连续化生产
制药行业依靠批次生产技术已有五十多年了。在批生产中，“批”是指通过多步过程生产的特定数量的药物。此传统过程是逐步进行，所有步骤都需要开始和停止程序。每个步骤（例如，混合原料，制成药剂和包装）都作为独立的步骤执行，并且每个步骤都有自己的质量检查流程，不同过程之间的切换可能很慢且效率很低。此过程有助于行业遵守法规要求，但是每个步骤之间的暂停会大大增加生产时间，并降低效率和人为错误的风险。批生产过程可能很耗时，需要几天甚至几周才能生产出最终产品，而且此过程需要大规模的设备。
另一方面，为了简化生产，制造商已开始在药品生产过程中应用连续生产技术（CM）。如果批生产涉及跨多个不同阶段的物料顺序处理和检测，则连续生产会将完整的制造流合并为单个完全集成的流。CM是将物料连续送入密闭系统并在系统内进行各种处理步骤（如物理和化学处理）的过程。该系统基于提供实时监控的现代过程控制和监控。这种“连续”生产消除了内部的生产间隔，可以将制造时间从几个月缩短到几天，并减少了人为错误的可能性。此外，由于CM速度更快并且可以延长运行时间，因此该过程可以解决药物产能低下的问题。 CM需要的物理空间更少，需要的人力和运行成本也更少。
尽管目前采用连续制造的制造商数量增长不快，但FDA支持增加实施连续制造技术。连续制造在未来将发挥重要作用，因为在过去的五年中，FDA所审查的连续生产设施数量已翻了三番。
从批生产到连续化生产
对连续化生产的支持来自于按批次生产的效率低下。
较长的暂停工作时间
批生产跨越多个阶段。 在每个阶段之间，需要将物料发到质量实验室进行测试。期间，不得不暂停正在进行的工作，直到质量确认为止，然后将物料移至下一阶段。 这些“暂停工作时间”加起来，导致较长的制造周期。
供应链复杂性
有时，这涉及运送到新设施。 如果供应链出现任何中断或未满足指定的保存条件，则物料可能会降解并损害一批产品。 供应链中断，特别是跨国制药供应链中断，导致近年来召回的药品也有所增加。
低利用率
由于批次是按顺序进行的，因此每个步骤必须完全完成，然后才能开始下一个步骤。 如果整个制造流程包含6或7个步骤，则等待时间加起来。 这可能导致利用率低和复杂的过程调度。
批量生产是行业的标准方法，其效率低下是众所周知的。 它的优点有：投建成本低，调整容易，行业经验丰富、实施案例多）。 然而，面对生产时间，人为错误和供应链突发事件等常见问题，连续生产成为监管机构和制造商的理想选择。
连续生产的定义
连续生产是一种在一条不间断的生产线上从头到尾制造药品的方法。如果批量生产，需要将物料从一个流程通过运输，测试和重新进料到下一个流程。而连续过程可以在线执行所有测试，进料和加工等工序。 先进的过程分析技术可确保过程中的质量监控和管理。
连续生产的发展历史
尽管对于制药业来说是新事物，但连续制造并不是新事物。实际上，近一个世纪以来，连续生产已成为某些行业的常态。 连续生产在钢铁生产中已有很长的历史，设备可以连续运行多年。 这也是石化行业以及某些食品和饮料加工过程中的规范。
以下是连续制造业和产品的示例：
- 炼油
- 金属冶炼
- 纸张
- 油漆涂料
- 食品饮料，例如花生酱
在过去的十年中，转向制药业的持续生产势头强劲。 制造技术已经足够成熟，可以适应制药生产中使用的复杂制造技术。 传感器和分析技术已经足够成熟，可以进行质量控制。 监管和经济环境鼓励制造商追求创新。 FDA很快意识到持续生产对提高质量，满足需求和改善对患者的服务的潜力，他们一直表示支持。2015年，Vertex制药公司成为第一家获得FDA批准的连续生产药物的公司。 在接下来的三年中，Janssen，Eli Lilly和Pfizer均获得了连续生产产品的批准。
好处
连续化生产可以帮助企业消除过程等待时间，充分利用其生产线的能力，并进行在线质量测试。连续制造还可以帮助制造商对需求变化做出更快的反应。 一条连续生产线可以根据需要处理越来越多的药品，它使制造商能够对瞬息万变的市场做出更快的反应。
它还可以实现使用传统批处理方法无法实现的配方。简而言之，连续制造的好处是：
- 提高利用率
- 批量大小灵活
- 简化大生产流程
- 更好地控制关键工艺参数
- 减少能源消耗
- 更好地遵循时间进度表
挑战
连续化生产面临的挑战是：
手工转换
一方面，连续生产线上的转换非常复杂，可能需要一周以上的时间才能完成。 连续制造系统具有数千个需要清洗，更换和验证的零件。 转换是一个高度手动的过程（尽管数字化SOP使转换变得更加容易），而且即使熟练的操作员也可能很费时。
正如一位专家所说：
“是否可以有效地进行频繁的转换以实现短时运行和小批量生产仍是一个悬而未决的问题。 虽然期望的目标是能够在不到一天的时间内进行转换，但是由于拆卸，清洁和重新组装的时间很长，因此当前的生产线可能要花一周或更长时间进行转换。”
培训
操作连续生产设备需要广泛而深入的培训。 设备的复杂性和出现错误的风险意味着涉及的每个人都需要充分了解和了解系统，以确保正确使用。
成本衡量
尽管连续生产系统具有明显的制造优势，但制药行业的经济状况却带来了挑战。 在购买新设备，放弃现有产能以及对利润率设计进行预测之间，制造商始终关心连续生产技术的投资回报。
结论
连续生产对制药业的好处是显而易见的。 随着先进制造业成为生命科学制造业的规范，人们期望看到连续生产得到更广泛的采用。
在美国食品药品监督管理局（FDA）的支持下，并在该机构的21世纪药物质量计划的推动下，近年来鼓励口服固体剂型（OSD）形式的生产商和供应商采用连续生产（CM）技术来使生产基础设施现代化。
该计划促进了CM技术和在线过程分析技术（PAT）的使用，这些技术可满足将质量源于设计（QbD）的建筑质量概念和实用性从研发到生产的整个产品生命周期中转移的要求。
许多将原材料加工成最终产品的行业都已经放弃了批处理，而转向了更加敏捷和高效的CM技术，这些技术利用了完全集成的多合一平台。这些封闭，先进的系统使整个制造过程从头到尾都可以完成，而无需停机。有效地，原材料的一端被送入连续加工线，而另一端则产生最终产品。没有从一个处理阶段到下一阶段的批间转移，并且使用内置的分析技术在每个阶段自动连续地进行质量测试。
一条CM生产线可用于处理任何数量的产品，从少量用于配方开发和实验设计（DoE）到临床试验以及新化学实体和大批量仿制药的大规模生产。产品产量迅速，可以根据需要调整产量，例如在重大疾病暴发时，而无需投资昂贵的新设备或专用工厂。
在过去的十年中，食品，精细化工，石油和天然气行业证明了CM能够提高效率和灵活性，同时还能提高产品质量和降低成本。近年来，监管压力和不断变化的药物开发方法促使制药行业将目光投向其批处理盒之外。同时，过程的加强，与PAT兼容的在线监测以及QbD在制药行业中的实施，导致了更小，更紧凑的设备的开发。为了实现更一致的过程控制，并最终获得更高的质量和更以患者为中心的最终产品，制造商越来越多地从基于批处理的系统转向使用CM。
某些基于批处理的操作需要数周才能生产片剂，但在某些情况下，连续系统可以在几分钟内生产出相同的产品。
CM平台比批处理工厂占用的空间少70％，因此可以更快地构建并且以更低的资本支出。单个ConsiGmaTM装置可以在一年内设计，部署和批准用于商业规模的制造，而传统工厂则需要2-3年。建立规模较小，具有成本效益和资源效率的工厂的能力增加了建立本地制造厂以满足区域需求并降低全球运输要求的机会。
使用QbD方法，从API到产品发布的药品制造周期时间现在可以用几小时而不是几周来衡量。 CM技术的使用帮助制药行业生产更高质量的产品，增强药物安全性，减少其生产步骤并减少浪费。常规的药厂从设从设计到建成需要2~3年，而连续化生产工厂从设计到验证投产可能只需要一半的时间。
FDA的观点
FDA正在利用其监管指导工具和审查者的酌处权，来帮助推动制药行业中诸如CM之类的创新和现代方法的使用，这是其保护和促进公共健康使命的一部分。该机构希望该行业采用现代生产技术（例如CM和过程分析技术），以促进药物的连续生产：FDA关注的产品质量问题；降低制造成本；并简化审查，发布和对潜在质量问题的反应，以使药物更安全，提高质量并保持对患者透明。 FDA于2002年启动了“面向21世纪的制药性cGMP：基于风险的方法”，以鼓励制药业采用现代技术。该计划的目标之一是通过制药行业的法规审查，法规遵从和检查政策，为创新技术的早期采用者提供支持。
FDA认为，为了促进和鼓励行业对这项技术和其他新兴技术进行投资，需要投入自己有限的资源。迄今为止，FDA表示愿意花费大量时间和资源来制定适当的科学标准，计划指南和实施政策，以支持其实施。 FDA鼓励制造商与FDA之间进行公开交流，以期加强对采用CM方法生产的产品的应用审查，以帮助制造商克服实施方面的挑战。作为支持的一部分，FDA致力于在使用这些过程时就过程控制和设计策略提供清晰的指导，以满足法规要求。此外，它可以为如何在多个产品的制造中使用CM平台提供指导，以便向开发人员保证这些投资的预期收益。
Vertex，Johnson＆Johnson和Eli Lilly是CM的首批采用者。从最开始只有一种使用CM生产的批准产品，四年后，有四家公司使用CM生产五种批准的产品。此外，已有20家公司与FDA一起开发和实施CM流程。
为了进一步支持CM的实施，FDA在2019年2月发布了该行业的“连续生产的质量指南”指导性文件。该指南强调了FDA当前对CM的想法。它旨在在开发品牌药，非专利药和非处方药（包括在新药申请（NDA）和简略新药申请（ANDA）中提交的药品）的开发过程中采用这些系统时，提供更高的清晰度，可预测性和质量。 ）。该指南针对CM特有或独有的科学和法规考量。一些考虑因素包括过程动力学，批次定义，控制策略，药品质量体系，放大，稳定性以及将现有的批次生产桥接到连续生产。
FDA最新的指南还旨在支持全球监管机构鼓励采用CM的努力。为了在全球范围内实现这一目标，FDA还建议与国际人用药品技术要求协调委员会（ICH）制定有关CM的指南。该提案已被ICH接受，并且它们的共同目标是在2021年之前最终确定指南。FDA认为，统一的指南将有助于提高品牌和仿制药行业获得在多个地区使用CM工艺生产的产品获得批准的能力。另外，值得注意的是，FDA要求增加资金以支持CM的发展，这是总统2020年预算的一部分。
制药行业在采用诸如CM之类的现代技术方面一直进展缓慢，这主要是由于成本和监管问题。 FDA认为，随着当前的生产实践被抛弃，转向更清洁，更灵活，更高效的CM功能，制造业将在未来的25年内发生变化。 FDA似乎致力于投入其资源和执法自由裁量权，以减轻对行业的担忧，并支持他们过渡到这个令人兴奋的新时代。 CM有望在药物的开发和生产方面取得长足的进步。在FDA致力于制定有文件的监管程序的过程中，早期采用者在努力将创新技术应用于其生产线并简化程序以充分利用这一新生产技术的同时，并要求得到FDA的积极批准。
日本Freund对连续化生产的支持
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